在一个典型的细胞中，编码在DNA中的基因被用来制造信使RNA (mRNA)，信使RNA被用来制造蛋白质，基因表达的这个过程保持了细胞的运行。基因表达在每个细胞中都受到调控，特定的基因被开启(制造蛋白质)，它们的输出被调高或调低，从而驱动每个细胞的身份和行为。

然而，有一组不寻常的细胞，其基因表达不能遵循其典型模式:发育中的卵子和它们可能发育成的胚胎。在这些细胞中，在胚胎基因组准备好表达之前有一段很短的时间，因为没有新的mrna从基因中产生。细胞必须处理的唯一遗传物质是先前从母体基因组中提取的mrna储备。

由于没有能力制造新的mRNA，细胞必须通过调整在任何时间点从每个储存的mRNA中产生多少蛋白质来调节基因表达。它们还必须小心地选择母体mrna移除的时间。如果细胞过早地降解母体rna，就没有可用的备份副本。如果它们降解母体rna的时间过晚，可能会干扰胚胎基因组从母体基因组接管的交接过程。

由于这种独特的情况，发育中的卵子和胚胎已经进化出一种独特的系统来调节它们的mrna。在3月8日发表在《发育细胞》杂志上的一项研究中，Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员David Bartel及其实验室博士后Kehui Xiang详细描述了这些细胞用来管理其mRNA储存和输出的复杂调控系统。

尾巴的长度决定了RNA的输出，但是什么决定了尾巴的长度呢?

每个mRNA都有一条由一串腺苷或“a”组成的尾巴，腺苷或“a”是RNA的构建块或碱基之一。这就是它的poly(A) tail。研究人员知道，在卵细胞和早期胚胎的发育过程中，mRNA的效率，或者它用来制造蛋白质的速度，取决于它尾巴的长度;尾巴越长，产生的蛋白质就越多。(在这段早期发育时期之外，聚(A)尾起着不同的作用。)

由于尾巴的长度决定了mRNA的效率，巴特尔和翔想要找出是什么调节了mRNA尾巴的长度。无论什么调节尾巴长度，最终都在调节这些细胞中的基因表达。

Xiang和Bartel通过观察每个mRNA中包含非编码或未翻译RNA的区域开始了他们的研究。每个mRNA都有非翻译区，这些区域可以包含不同的调控序列，影响其他分子如何与mRNA相互作用。

研究人员知道，mrna的3'非翻译区包含两个序列，这两个序列是RNA在细胞核外时尾部延长所必需的:一个序列称为细胞质聚腺苷化元件(CPE)，另一个序列称为聚腺苷化信号(PAS)。

CPE和PAS都是结合位点，其序列与特定的蛋白质相匹配。匹配的蛋白质与这两个位点结合，并与其他蛋白质一起形成导致尾巴延长的机制。

研究人员知道PAS的序列，但CPE的正确身份一直难以捉摸。已经提出了各种序列，但许多经历尾部延长的mrna不包含所建议的cpe。

Xiang和Bartel使用了一种系统的方法来确定青蛙的CPE。他们创建了一个包含数百万个mrna的文库，每个mrna在3'非翻译区都有不同的序列。然后，他们观察了青蛙发育中的卵中这些mrna的尾部长度发生了什么变化。最终，这使他们能够缩小CPE: UUUUA的范围，这是一个由五个碱基组成的序列。

他们发现证据表明，这种CPE在进化过程中是保守的，并且在小鼠和人类中是共享的。他们还发现，鱼类胚胎的CPE略有不同，其中序列的最后一个碱基可以是a，也可以是U。

在确定了CPE之后，研究人员可以通过实验来确定是什么改变了CPE对尾部长度的影响。他们发现CPE两侧的碱基可以增强其作用 ——这可以解释之前提出的一些CPE，它们往往是更长的序列。同样，最接近PAS的碱基可以改变其效果。

其他修饰因子包括mRNA中存在CPE和PAS的拷贝数，CPE与PAS的距离，以及PAS与mRNA尾部的距离。这些因素的组合决定了mRNA尾巴的长度，导致在发育中的卵子和胚胎中发现的mRNA尾巴长度高度个性化。

“尾巴长度的变化非常复杂，通常发生在发育早期，而这是如何发生的一直是个谜。现在我们知道了为什么不同的mrna表现如此不同，”巴特尔说。

早期发育中的其他mRNA调控因子

Bartel和Xiang发现，虽然只有少数序列影响尾巴延长，但在发育中的卵子和早期胚胎中，有多种序列参与尾巴缩短。不同的调控因子影响不同的mrna，因此细胞可以在靶波中抑制母体mrna。

许多mrna的尾部在最初的大波中被缩短，然后更小的波以更个性化的方式缩短尾部，从而允许精心安排从母体基因组控制的转换。

研究人员还发现了细胞能够独立于尾巴长度抑制mrna的方法。如果mRNA在3'非翻译区含有胞嘧啶或“C”碱基的延伸，则会抑制mRNA。此外，当未成熟卵细胞在最终成熟之前处于休眠状态时，含有CPE的卵细胞会抑制mRNA。

这一发现与之前的研究一致，并且考虑到巴特尔和翔发现的许多含有cpe的基因与细胞分裂有关，这一发现是有道理的。这些基因在休眠期间需要关闭，然后在卵子和胚胎发育期间需要非常活跃。由于具有双重角色，CPE可以作为这些状态之间的优雅切换器。

Xiang和Bartel的发现描绘了一幅在早期发育过程中调控mRNA的复杂系统的画面。这使得精确调谐成为可能，这样每个mRNA的输出就可以在每个发育阶段被调到正确的水平。这项工作揭示了单个受精卵细胞如何开始成为一个全新生物体的不可思议的过程。

后续工作可能会进一步阐明这些机制如何影响生育。Xiang和Bartel正在利用他们的发现创建可以预测给定mRNA尾部长度的算法。研究人员计划使用他们的预测工具来深入了解女性不孕症。例如，与延长mRNA尾部有关的基因序列的突变如何影响卵子或胚胎的生存能力?

“人们对3'非翻译区域的突变关注不多，因为它是一个非编码区域，但我们希望有更多的基因组数据和改进的模型，我们可以确定可能对生育产生影响的人类遗传变异。这是我们动力的重要组成部分。”